El 5 de diciembre de 1492, Cristóbal Colón y un grupo de españoles llegaron a la isla de Santo Domingo, en los días finales de su primer viaje a "las indias".A su llegada Colón y sus acompañantes encontraron la isla habitada por una gran población de indios Taínos, quienes la llamaban Ayti o Hayti (tierra montañosa o tierra alta).
En su primer viaje, Colón estableció un asentamiento en la costa norte, que llamó el fuerte de la navidad (por haber sido el 25 de diciembre). Para establecer este fuerte usó los restos de la carabela Santa María, que había zozobrado.
En su segundo viaje a la Hispaniola, en 1493, Colón encontró que dicho fuerte había sido arrasado e eliminado sus habitantes, por lo que estableció un segundo asentamiento, más hacia el este de la isla que lo llamó la Isabela.
Después de varios intentos de establecer colonias en la costa norte de la Hispaniola, se estableció la primera permanente en el Nuevo Mundo: Santo Domingo, ubicado en la costa sur, llevando toda la isla el mismo nombre.
Las relaciones entre los nativos y los españoles se deterioraron por los maltratos a que eran sometidos los primeros. Los indios se revelaran aunque fueron sometidos definitivamente en 1495.
En Santo Domingo los españoles introdujeron el sistema de repartimiento o encomiendas, mediante este método los colonizadores recibían tierra y el derecho a usar los indios para trabajarla.
La colonia fue gobernada por Colón hasta 1499, trató de frenar los abusos, prohibiendo las expediciones contra ellos y regulando los impuestos informales que les imponían los colonizadores. Esta situación provocó que los colonizadores se opusieran al navegante.
Por las demandas de los españoles, Colón ideó el sistema de repartimiento de tierra e indios. Sin embargo, este método no mejoró la situación de los indios, y la Corona española lo cambió instituyendo el sistema de encomienda en 1503.
Ya antes del año 1500, los terratenientes demostraron su poder conspirando exitosamente contra Colón. Su sucesor, Francisco de Bobadilla, fue nombrado juez principal y comisionado real por la corona española en 1499.
Bobadilla apresó a Colón, enviándolo a España, pero pronto la Reina Isabel ordenó su liberación. En 1503 Bobadilla fue sustituido por Nicolás de Ovando, quien siendo gobernador y juez supremo sustituyó el sistema de repartimiento de indios por el de encomienda.
Mediante este sistema, los indios tenían que trabajar ciertos días para los encomenderos, los que tenían que cuidarlos e instruirlos en el Cristianismo.
A la población taína de Santo Domingo le fue mal en el gobierno colonial. El tamaño exacto de la población indígena de la isla en 1492 nunca ha sido determinada, pero observadores de la época dieron estimados que variaban desde varios miles hasta varios millones.
El Padre Bartolomé de Las Casas estimaba 3 millones, “lo que ciertamente es una exageración”. En todo caso, hubo cientos de miles de indígenas en la isla.
La isla de La Española, actualmente está ocupada por las naciones de Haití y la República Dominicana, fue el primer lugar del Nuevo Mundo donde los españoles formaron una colonia.
Esta isla sirvió de base logística para la conquista de la mayor parte del Hemisferio Occidental.